Mast Hücre Aktivasyon Sendromu (Sendromları)

Doktor

Bu makalemi, pek çok sistemi ilgilendiren, ancak son 10 yıl içerisinde bütün olarak değerlendirilerek adı konan bir hastalığa ayırdım ve her branştan meslektaşıma iletmek istedim. Yakın zamana kadar mast hücreleri ile ilişkili hastalıklar olarak, sadece IgE aracılı alerji (tip I alerji) ve mastositoz bilinirdi. “Mast hücre aktivasyon sendromu” adı verilen bu yeni hastalıkta, mast hücre mediyatörlerinin fazla salgılanması sonucu farklı sistemlerde farklı semptomlar oluşmaktadır. Hastalık, primer, sekonder ve idiyopatik olarak ayrılmakta ve “mast hücre aktivasyon sendromları” olarak da adlandırılmaktadır (1). Aslında tanısı ve tedavisi konusunda bazı ilerlemeler olmuşsa da tıp bilimi bu hastalıkta daha yolun başındadır ve özellikle genç arkadaşlarıma yeni çalışma alanları açacak çok önemli bir konu gibi durmaktadır.

Mast Hücrelerinin tarihçesi

Mast hücreleri ilk kez 1878 de Paul Erlich tarafından saptanmıştır. Araştırmacı bu hücrelere, içerdikleri granüllerin diğer hücreleri beslediğini düşünerek mastzellen adını vermiştir. Daha sonra bu granüllerin histamin, triptaz, heparin, kimaz gibi çok önemli maddeler içerdiği anlaşılmıştır. Mast hücreleri aktive olduklarında bir yandan granüllerinde depolanmış olan bu maddeleri salarken ki buna degranülasyon denir, bir yandan da sitokinler, prostoglandinler ve lökotrienler gibi inflamasyonda rol oynayan mediatörleri sentezler ve salgılar. Aslında mast hücrelerini incelemek için özel boya gerektiğinden, rutin incelemelerde bu hücreler hep gözden kaçmış ve o nedenle hastalıklardaki önemleri yakın zamana kadar anlaşılamamıştır.

Mast hücrelerinin anafilakside rol oynadığı 1960’larda anlaşılmış ve daha sonra da uzun yıllar, mast hücre denince sadece tip I alerji (IgE-aracılı alerji) akla gelmiştir. Mast hücreleri ile eskiden beri bilinen diğer bir hastalık da mastositozdur. Son 20 yılda mast hücreleri ile ilgili büyük değişiklikler tıp bilimine eklenmiştir. Örneğin, bu hücrelerin degranüle olmadan da uyarıların cinsine, şiddetine ve süresine göre farklı mediatörler salgılayabildiği anlaşılmıştır (2,3). Ayrıca mast hücrelerinin bakteri, virüs, parazit gibi patojenlerden vücudu koruduğu ve bağışıklık sisteminin tüm hücrelerini yönlendirdiği, hem doğal (innate), hem de kazanılmış (adaptive) bağışıklıkta etkili olduğu saptanmıştır (3,4). Bu yetmezmiş gibi mast hücrelerinin vücudun fizyolojik fonksiyonlarını düzenlediği de ortaya çıkmıştır (4). Örneğin bu hücreler, belirli bir seviyede uyarıldığında salgıladıkları mediyatörlerle, sindirim kanalının kanlanmasını, peristaltizmini, asit, sıvı ve müküs sekresyonunu sağlamaktadır (4).

Mast hücre hastalıkları nelerdir?

Günümüzde genel olarak deri mastositozu, sistemik mastositoz, mast hücre aktivasyon sendromları ve herediter α-triptasemi mast hücre hastalıkları arasında değerlendirilir (5).

Aslında alerjilerde mast hücrelerinin sadece IgE değil, başta IgG olmak üzere diğer antikorlar yoluyla da uyarıldığı (6,7) ileri sürülmektedir. Bu durumda mast hücreleri IgE dışındaki antikorlara bağlı alerjilerde de rol oynar.

Mast hücrelerinin fazla uyarıldığında vücuda zarar verdiği, otoimmün hastalıklar, ateroskleroz, pulmoner hipertansiyon, erkek kısırlığı, interstisyel sistit, obezite, tip 2 diyabet (8), irritabl bağırsak sendromu (İBS) (9) ve nöropsikiyatrik hastalıklar (10) gibi çok çeşitli hastalığın patogenezinde rol oynadığı da kabul edilmektedir.

Mast hücre aktivasyon sendromu nedir?

Mast hücre mediyatörlerinin aşırı veya uygunsuz salgılanması sonucu ortaya çıkan bu sendromda en az iki farklı sisteme ait semptom veya semptomlar bir aradadır. Bu hastalıkta mast hücrelerinin sayısında artış bulunmaz veya çok az artış olabilir. Semptomlar epizodiktir, deri, gastrointestinal, kardiyovasküler, solunum ve nörolojik sisteme ait olabilir (1, 11, 12). Semptomların şiddeti farklıdır, bazen çok şiddetli ve süreklidir veya giderek ağırlaşabilir. Çocuklarda, erişkinlerde ve ailelerde gözlenir. Aslında hastayı da doktoru da şaşırtan ve yoran bir hastalıktır. Hasta şaşkındır, çünkü hissettiği yakınmalar kendini perişan etmektedir ama yapılan incelemelerde bir şey bulunmamaktadır. Doktoru ise, başlangıçta hastaya tanı koymak ve tedavisini düzenlemek için elinden geleni yapar. Örneğin İBS tanısı koyduğu bir hastası aynı zamanda çarpıntı, nefes darlığı, baş dönmesi veya aşırı yorgunluk tanımlıyorsa ya gerekli tetkikleri ister ya da kardiyoloji ve göğüs hastalıkları polikliniklerine gönderir. Kızarma, kaşınma, kabarma, ürtiker gibi deri belirtileri tanımlayanları da alerji polikliniklerine gönderir. Ama hasta rahatlayamadığı gibi yeni bazı yakınmalarla da karşısına gelebilir. Sonuç alınamadığında bu hastaların gideceği yer psikiyatri klinikleri ve ilaçlarına eklenen de antidepresanlardır.

Hastalığın tanınmaması çok doğaldır çünkü özellikleri, tanı kriterleri, tedavi yöntemlerini belirlemek için ancak 2010’da ilk konsensüs toplantısı yapılmıştır. Günümüzde toplumda çok sık bulunan ama nadiren tanı konan bir hastalık olarak kabul edilmektedir (13). Bu hastalığın sıklığının Alman toplumunda %17 civarında olduğu bildirilmektedir (14).

Mast hücre uyaranları ve hastalığın semptomları nelerdir?

Mast hücre uyaranları çok sayıda ve çeşittedir. Bir grubu sıcak, soğuk, ani sıcaklık değişimleri, egzersiz, friksiyon, vibrasyon, cerrahi girişim gibi fiziksel etkenlerdir (5). Bir grubu IgE veya diğer antikorlar (IgG ve IgA) aracılığıyla mast hücrelerinin yüzeyinde bulunan Fc reseptörlerine bağlanarak onları uyaran alerjen ve antijenlerdir (6, 7). Bazıları da östrojen reseptörlerine veya kendilerine ait reseptörlere bağlanarak ya da direkt olarak mast hücrelerini uyarır. Bunlar gıdalar, gıda katkıları, içecekler, alkol, ilaçlar (opioidler, antibiyotikler, anestezikler, kontrast maddeler), böcek- arı zehirleri, kokular, psikiyatrik stres, infeksiyonlar (5) ksenoöstrojenler, kozmetik ve temizlik ürünleridir (bk., web sitesi, Ek Kitap, V. Bölüm veya Kitap, V. Bölüm).

Bu sendromda;
deride; ürtiker, anjiyödem, kızarma, kaşınma, gastrointestinal sistemde; bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı ve krampları, şişkinlik, kardiyovasküler sistemde; hipotansiyon, taşikardi, açıklanamayan aritmi, göğüs ağrısı, solunum sisteminde; hırıltılı solunum, nefes darlığı, gözde; batma, kaşınma,
burunda; tıkanıklık, akıntı yanında halsizlik, kemik ve kas ağrıları, baş ağrısı, zihin bulanıklığı, denge kaybı gibi semptomlar vardır, anafilaksi gelişebilir hatta anksiyete ve depresyon gibi psikiyatrik hastalıklar bulunabilir. İzlediğim kadın hastaların bazılarında ataklar sırasında ingüinal ağrı ve genital akıntı da semptomlara eklenmekteydi.

Tanı kriterleri nelerdir?

Bu hastalığın kesin olarak tanısının konması için aşağıdaki 3 kriterin de bulunması gerekir (11, 12).

Bunlar:

  1. Aralıklı olarak mast hücre aktivasyonuna bağlı farklı sistemlere ait semptomların oluşması
  2. Mast hücre aktivasyonunu baskılayan ilaçlarla iyi sonuçların alınması
  3. Semptomatik devredeki mast hücre aktivasyonuna ait laboratuvar göstergelerinin bazal devre değerlerinden yüksek bulunması.

Mast hücre aktivasyonunun göstergeleri:

  • Serumda; triptaz ve prostaglandin D2 (PGD2)
  • 24 saatlik idrarda; histamin metabolitleri N-metil histamin ve 1-metil-4-imidazol asetik asid (11), PGD2 metaboliti olan 11-β-prostaglandin F2 alpha (a, b)

Bu göstergelerden en önemlisi serum triptazıdır. Çünkü kandaki triptazın çok büyük bir bölümü mast hücrelerinden kaynaklanır. Mast hücrelerinin granüllerinde depolanmış mediyatörlerden biri olan triptazın normal serum değeri 5ng/mL civarındadır. Aslında mast hücreleri normal fizyolojik fonksiyonların düzenlemesinde rol oynadıkları için bir miktar triptazın kanda bulunması beklenen bir durumdur. Mast hücreleri fazla degranüle olduklarında salınan triptaz kana karışarak geçici artışa neden olur. Serum triptaz değeri 11.4 ng/mL’nin üzerinde olduğunda mast hücre aktivasyonu düşünülür (11). Bu değer bir başka derlemede 15 ng/mLüzeri olarak bildirilmektedir (12). Ayrıca bir formülle de mast hücre degranülasyonu gösterilebilir. Artış, bazal triptaz miktarının %20’si + 2 ng/mL kadarsa anlamlı olarak kabul edilir(11). Tabii bu formülün yararlı olması için kişinin bazal triptaz değerinin bilinmesi gerekir.

Triptaz mast hücre aktivasyonundan sonraki 1 saat içerisinde yükselir ve 4 saat sonra eski seviyesine döner (11). Aslında triptaz için tek bir yüksek değer de yeterli olabilir ama diğerleri için en az iki yüksek değerin bulunması istenir (11).

Histamin de granüllerden salgılanan bir maddedir. Onun kan değeri tercih edilmez, çünkü kandaki histamin daha çok bazofillerden kaynaklanır. Ayrıca kan alımı ve saklanmasında bazı faktörlerden etkilenir. Bu nedenle histaminin idrardaki metabolitlerine bakılır ama onlar da üriner enfeksiyondan etkilenir (11).

Tek başına PGD2 veya idrar metabolitinin yükselmesinin anlamı yoktur çünkü diğer immün olan ve olmayan hücreler tarafından da oluşturulur. Artmış değerler, diğer bir yükselmiş göstergeye eşlik ettiğinde tanıya yardımcı olur (11).

İdrar testlerinin 24 saatlik idrarda bakılması tercih edilir ama inceleme spot idrarda da yapılabilir (11).

Tedavisi nasıl düzenlenir?

A: Mast hücre uyaranlarından elden geldiğince uzaklaşma

  • Hastalara mast hücrelerini uyaran faktörler konusunda eğitim verilmelidir (11)
  • Alerji araştırması yapılmalıdır ve gerekirse alerjenlere karşı immünoterapi düşünülebilir (11)
  • Bazıları bir grup gıdanın yasaklanmasını önermektedir. Bunlar gluten, inek sütü proteinleri, dana eti, ekmek mayasıdır (14). İlginç olan dana eti dışındakiler gıdalara özel IgG testinde en yüksek pozitiflik verenlerdir. Bu durumda en iyisi körlemesine kısıtlama dışında bu teste dayanarak gıda kısıtlaması önermektir.

B: İlaç tedavisi (11)

  • H1- ve H2-histamin reseptör antagonistleri
  • Mast hücre stabilizörleri ; ketotifen ve kromolin sodyum
  • Lökotrien reseptör antagonistleri; bunların psikiyatrik yan etkileri olduğu bilinmelidir
  • Glukokortikoidler; en düşük doz bulunmaya çalışılmalıdır
  • Omalizumab; IgE- aracılı olmayan mast hücre aktivasyonunda rolü bilinmez

Not:Anafilaksi tanımlayanlara, hastanın yanında taşıyıp kendisine kolayca uygulayabileceği epinefrin enjektörü. Penepin son 1 yıldır ülkemizde bulunmaktadır.

Cevaplanmamış sorular

Konunun son yıllarda gündeme gelmesinde, yaşantımıza artarak giren mast hücre uyaranlarına bağlı hasta sayısı artmasının rolü olabilir mi? Örneğin xenoöstrojenler (bk., web sitesi, ksenoöstrojenler her yerdeler), yeni katkılar ve hatta genetiği değiştirilmiş gıdaların yaşantımıza girmesinin etkisi olabilir mi?

Acaba mast hücre aktivasyon sendromları ile, mast hücre ilişkisi kurulan diğer hastalıklar arasında ne fark var? Mast hücrelerinin; mast hücre aktivasyon sendromları, İBS, interstisyel sistit gibi hastalıklarda degranüle olmalarının, otoimmün hastalıklar, ateroskleroz, erkek kısırlığı gibi hastalıklarda da inflamasyon mediatörlerini salgılamalarının daha ön planda olduğu düşünülebilir mi? Gerçi aradan geçen ilk 120 yılda mast hücrelerinin önemi tam olarak anlaşılamamıştır ama son 20 yılda durum değişmiştir. Bundan sonra çok kısa bir sürede mast hücrelerine gereken önemin verileceğine ve bu soruların cevabının bulunacağına inanıyorum.

Bu sendroma hastaların anlayacağı, kısa bir ad vermek iyi olur kanısındayım. Hassas Mast Sendromu diyebiliriz belki, ne dersiniz?

Kitap: Artık Hastalığımla Baş Edebiliyorum (Mast Hücrelerinin Gizi), Nobel Tıp Kitabevleri.

Kaynaklar

1.Valent P, Akin C, Arock M, et al. Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal.
Int Arch Allergy Immunol. 2012;157:215-25.

2.Galli SJ, Grimbaldeston M, Tsai M. Immunomodulatory mast cells: negative, as well as positive, regulators of immunity. Nat Rev Immunol. 2008, 8:478-86.

3.Theoharides TC, Alysandratos KD, Angelidou A, et al. Mast cells and inflammation. Biochim Biophys Acta. 2012,1822:21-33.

4.Bischoff, SC. Physiological and pathophysiological functions of intestinal mast cells. Seminars in Immunopathology. 2009, 31:185–205.

5.Jennings SV, Slee VM, Zack RM, et al. Patient Perceptions (algıları) in Mast Cell Disorders. Immunol Allergy Clin North Am. 2018;38:505-525.

6.Jönsson, F and Daëron, M. Mast cells and company. 2012, Front Immunol 3:16.

7.He SH, Zhang HY, Zeng XN, Chen D, Yang PC. Mast cells and basophils are essential for allergies: mechanisms of allergic inflammation and aproposed procedure for diagnosis. Acta Pharmacol Sin. 2013, 34:1270-83.

8.Anand P, Singh B, Jaggi AS, Singh N. Mast cells: an expanding pathophysiological role from allergy to other disorders.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2012;385:657-70.

9.Lee KN, Lee OY. The Role of Mast Cells in Irritable Bowel Syndrome.
Gastroenterol Res Pract. 2016, 16: 2031480.

10.Conti P, Shaik-Dasthagirisaheb YB. Mast Cell Serotonin Immunoregulatory Effects Impacting on Neuronal Function: Implications for Neurodegenerative and Psychiatric Disorders. Neurotox Res. 2015 Aug;28(2):147-53.

11.Akin C. Mast cell activation syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2017;140:349-355.

12.Frieri M. Mast Cell Activation Syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;54:353-365.

13.Afrin LB, Butterfield JH, Raithel M, Molderings GJ. Often seen, rarely recognized: mast cell activation disease–a guide to diagnosis and therapeutic options. Ann Med. 2016;48:190-201.

Hülya Uzunismail hakkında 239 makale
43 yıl aktif olarak çalışmış, bunun yaklaşık son 25 yılını da, gıda-hastalık ilişkisini bulma uğraşına adamış bir iç hastalıkları ve gastroenteroloji uzmanı olarak derlediğim bilgi ve deneyimlerimi, hem doktorlar hem de hastalar için bir kitapta birleştirerek paylaşmak istedim.